先进显微镜帮助科学家了解细胞如何分解蛋白质

蛋白质是所有生物的基石。从进行化学反应的酶到在细胞之间传递信号的信使，对这些蛋白质的制造方式和作用进行了大量研究。2004 年，Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和 Irwin Rose 因蛋白质机械的不同但同样重要的过程获得诺贝尔化学奖：生物体在完成其工作后如何分解蛋白质。

蛋白质降解是一个精心策划的过程。蛋白质用称为泛素的分子标记进行处理，然后被送入蛋白酶体，蛋白酶体是一种将蛋白质切成小块的细胞碎纸机。这种泛素化过程，或用泛素标记蛋白质，涉及广泛的细胞过程，包括细胞分裂、DNA 修复和免疫反应。

在2021 年 11 月 17 日发表在《自然》杂志上的一项新研究中，芝加哥大学的研究人员使用先进的电子显微镜深入研究了蛋白质降解的过程。他们描述了一种关键酶的结构，该酶有助于介导酵母中的泛素化，这是一种称为 N-degron 途径的细胞过程的一部分，可能负责确定人类中高达 80% 的等效蛋白质的降解率。该途径中的故障会导致受损或错误折叠的蛋白质的积累，这是衰老过程、神经和一些罕见的常染色体隐性遗传疾病的基础，因此更好地了解它为开发治疗方法提供了机会。

生物化学和分子生物学助理教授 Minglei Zhao 博士和他的同事研究了一种名为 Ubr1 的 E3 连接酶——一种帮助将较大分子连接在一起的酶。在面包酵母中，Ubr1 有助于启动泛素化过程，因为它将泛素连接到蛋白质上并将其拉长为称为聚合物的分子链。聚合物通常被称为塑料等合成材料的基石，当大分子(在这种情况下泛素)以重复亚基连接时，也会自然产生。

“在这项研究之前，我们对泛素聚合物的结构形成方式知之甚少，”赵说。“现在我们开始了解它是如何首先安装到蛋白质底物上的，然后是如何以特定键的方式形成聚合物。这是在近原子水平上理解多泛素化的一个里程碑。”

在这项研究中，赵和他的团队使用了一些化学生物学技术来模拟将泛素连接到蛋白质的过程的初始步骤。然后，他们采用了另一项获得诺贝尔奖的创新技术，称为冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 来捕捉这一过程。Cryo-EM 涉及快速冷冻蛋白质溶液，然后使用强大的电子显微镜来生成单个分子或亚细胞结构的图像。大约 10 年前，硬件和软件的突破产生了能够以更高的分辨率捕获分子图像的显微镜和探测器。2017 年，Jacques Dubochet、Joachim Frank 和 Richard Henderson 因开发冷冻电镜技术而获得诺贝尔化学奖，该技术使研究人员能够创建一个快照，从字面上冻结生物过程的“实时”动作。

赵的团队利用生物科学部在高级电子显微镜设施中的 1000 万美元投资，使用冷冻电镜来更详细地研究泛素化。他们能够描述参与该途径的几种中间酶复合物的结构，这将有助于研究人员寻找用药物靶向蛋白质或干预发生故障的蛋白质降解过程的方法。

“冷冻电镜令人兴奋，因为在数据处理完成后，会出现一种你以前从未见过的新结构，”赵说。“现在我们可以利用我们学到的知识并通过引入小分子或肽混合物来降解我们想要的蛋白质来重新利用酶。”

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